肿瘤微环境是决定实体瘤进展与药物临床应答的关键生态系统，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是最丰富的免疫抑制性髓系细胞。TAMs通过分泌IL‑10、TGF‑β等免疫抑制因子、过表达PD‑L1、耗竭微环境精氨酸等关键机制，抑制细胞毒性CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤功能，其高浸润状态是多数实体瘤不良预后的重要标志。受巨噬细胞谱系可塑性、机体代偿性髓系细胞增殖等因素制约，常规的TAM靶向策略如巨噬细胞清除或单核细胞募集阻断等临床获益有限，而重编程TAM重塑肿瘤局部免疫微环境，是更具潜力的肿瘤免疫治疗策略。

近日，徐州医科大学闫居明教授团队、徐州市中心医院陈永强博士、兰州大学杨彦龙副教授联合云南大学药学院李艳研究员团队，应用外源性前体辅助真菌代谢物平台，从平田头菇中分离得到新型杂萜类小分子化合物IM502，该化合物为高活性的TAM重编程药物先导分子，相关研究成果以“Fungal metabolite-based immunotherapy overcomes tumor-associated macrophage immunosuppression”为题发表于Cell Reports Medicine （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42173096/; DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102833）。

IM502高选择性抑制PI3Kγ，通过PI3Kγ-AKT-p38信号轴调控STAT1转录网络，驱动抑制型TAM向具备抗原提呈能力的巨噬细胞极化。重塑后的巨噬细胞下调Arg1、VEGFA等抑制因子，上调CD80等免疫激活标志物的表达。同时TAM细胞发生代谢重编程，胞内氧化应激损伤降低，有效解除了TAM介导的肿瘤免疫抑制。经IM502干预重编程TAM后，肿瘤组织内CD8+ T、NK等细胞浸润水平显著提升，IFNγ等抗肿瘤功能性分子分泌增多。

多种荷瘤动物模型体内药效学结果显示，低剂量IM502即可显著抑制肿瘤原位生长与远处肺转移，抑瘤效果优于临床在研的PI3Kγ抑制剂IPI549与获批的CSF1R抑制剂PLX3397，单药抑瘤活性与结直肠癌一线FOLFOX化疗方案相当。在PD-1抗体耐药荷瘤小鼠模型中，IM502可恢复PD-1单抗的抗肿瘤敏感性，增强PD-1单抗的抗肿瘤效果。重要的是，IM502能够解除临床结直肠癌患者来源的原代TAM对自体CD8⁺ T细胞增殖的抑制，具备较好的临床转化潜力。

闫居明、陈永强、杨彦龙、李艳为论文共同通讯作者，徐州医科大学胡静副教授、博士后居晓曼博士、北京高博博仁医院邓碧萍主任以及徐州医科大学硕士研究生汤恺成为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金等项目的资助。